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中医中药，回归自然
山楂药用价值与上市药品研究进展
贾 彬，肖 雪 中草药杂志社
山楂Crataegi Fructus为蔷薇科植物山里红Crataegus pinnatifida Bge. var. major N. E. Br.或山楂C. pinnatifida Bge.的干燥成熟果实，又名映山红果、山里红、山查等，分布较广，是中国特有的药食兼用树种，始见于《本草纲目》[1]。山楂品种来源复杂，市场上有北山楂、南山楂（野山楂）、广山楂、云山楂等，但主要以北山楂、南山楂（野山楂）应用最多。2种山楂主要含黄酮类、有机酸类、原花青素类、三萜类等化学成分[2]，具有调血脂、降血压、强心、抗心律不齐等作用，同时也是健脾开胃、消食化滞、活血化痰的良药，对胸膈脾满、疝气、血瘀、闭经等证具有良好的疗效[3]。本文以山楂相关的上市药品为对象进行筛选，以药用部位作为分类条件，分别对其上市药品的临床疗效、作用机制及质量研究进行综述，为山楂的综合利用与开发提供参考。
1 山楂常用药用部位简介
1.1 山楂果实
山楂果实又名山楂，是卫生部批准的药食两用水果，营养丰富，主要含有机酸、黄酮、三萜类、多糖等成分。有机酸作为山楂的重要活性成分，为《中国药典》2020年版山楂的质控指标，主要包括枸橼酸、柠檬酸、苹果酸等，在降血压[4]、调血脂[5]、预防肿瘤、抗炎等方面疗效显著；含有的维生素C、维生素B2、胡萝卜素等成分可在有机酸的保护作用下促进胃分泌消化酶，并能增强酶的活性，促进消化吸收。山楂有多种炮制品，如净山楂、炒山楂、焦山楂、山楂炭、山楂粉等（表1）。山楂多糖亦是山楂中重要的生物活性物质，具有抗疲劳、增强免疫力、抗氧化及抗肿瘤的作用。
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1.2山楂叶
山楂叶气微，味涩、微苦。现已从山楂叶中鉴定出黄酮类、三萜类、糖类、有机酸类等150多种成分[6]，多用于癌症、心血管疾病和糖尿病的治疗[7-9]。研究表明，山楂叶中的黄酮类化合物主要包括槲皮素、芦丁、金丝桃苷、牡荆素、牡荆素鼠李糖苷等，是山楂叶中主要的活性成分；具有强心、增加冠脉血流量、调节血脂及胆固醇、耐缺氧、抑制或清除氧自由基、抗脂质过氧化、改善微循环及抗炎症损伤等作用[10-12]，对心脑血管系统疾病具有较好的临床应用。山楂叶提取物作为一种植物油脂和提取物已纳入《中国药典》2020年版。
1.3山楂核
山楂核即为山楂的种子，始载于《滇南本草》，具有消食、散结、催生之功效，主治食积不化、疝气、睾丸偏坠、难产。目前，从山楂核中分离鉴定出木脂素类、苯丙素类、黄酮类、糖类等成分，其中木脂素类和苯丙素类等具有抗炎、抗肿瘤、抗氧化及抑菌等作用[13-15]。
1.4 山楂根
山楂根为蔷薇科山楂属植物山里红或野山楂C. cuneata Sieb. et Zucc.等的根，始载于《本草纲目》，具有消积、祛风、止血、消食积、痢疾、关节痛、咯血之效，以行气散瘀、收敛止血为主。关于山楂根的药效物质基础研究较少，现已分离鉴定出芹菜素、2,3,4,6-四甲氧基-7-羟基二苯并呋喃、β-胡萝卜素、β-谷甾醇等成分，具有抗氧化、抗炎等作用[16-17]。
2 山楂相关上市药品简介
山楂多种药用部位可发挥诸多功效，如提高免疫力、降血压、抗衰老、抑菌等，具有较好的成药性。特别是果实、叶、种子，现已有多款药品上市，临床应用广泛。如复心片抗心绞痛疗效较好；山楂精降脂片及其系列剂型（分散片、滴丸、软胶囊等）调脂功效良好；红核妇洁洗液可治疗由真菌引起的阴道炎、皮肤病。常见山楂相关的药物品种见表2。
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3 上市药品防治疾病研究
3.1 对心脑血管系统影响
3.1.1 治疗冠心病引起的心绞痛 心绞痛是冠状动脉供血不足，心肌急剧的暂时缺血与缺氧所引起的以发作性胸痛或胸部不适为主要表现的临床综合征[18-20]（图1）。心绞痛发病主要源于冠心病，山楂叶制剂可显著缓解上述症状。复心片治疗稳定型心绞痛疗效与单硝酸异山梨酯缓释片相似[21]，复心片对轻、中、重度心绞痛均有很好疗效，且与复方丹参滴丸相似[22]。临床研究显示心安胶囊治疗心绞痛总有效率达76.70%，心电图总有效率68.1%，硝酸甘油消耗量显著减少，血压、血脂、血糖水平显著降低，治疗后心率无变化，治疗中无明显的不良反应，且疗效优于化学药[23-24]。
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临床研究表明服用益心酮制剂可有效改善心血管疾病。益心酮滴丸可显著降低心绞痛发作频率，缩短发作持续时间；复发后硝酸甘油用量显著减少；心电图有效率显著提高；全血黏度、血浆黏度及纤维蛋白原下降幅度显著加强[25-26]。益心酮软胶囊联合硝苯地平控释片治疗后，患者每搏射血量、心脏指数和左心室射血分数显著增高，且联用后左室收缩功能指标显著提高[27-28]。益心酮片亦可增强盐酸曲美他嗪片治疗冠心病疗效，患者总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇（low density lipoprotein cholesterol，LDL-C）水平均显著降低，高密度脂蛋白胆固醇（high density lipoprotein cholesterol，HDL-C）水平显著升高；治疗后，患者高敏肌钙蛋白I、氨基末端脑钠肽前体水平均显著降低，血清脂联素水平显著升高[29]。
3.1.2 抗心肌缺血再灌注损伤 缺血所引起的组织损伤是致死性疾病的主要原因，而恢复血液供应后过量自由基攻击亦对组织造成严重损伤[30-31]（图2）。山楂叶总黄酮可通过激活磷脂酰肌醇3-激酶/糖原合成酶激酶-3β/cyclin D1信号通路发挥作用[32]，并抑制慢通道Ca2＋内流从而抵抗上述病证[33]。益心酮在临床等效剂量下可显著降低心肌缺血大鼠心电图中二期平台期（ST段）位移，大鼠血小板聚集率，心肌缺血程度；减少心肌缺血范围，缩小心肌梗死面积；降低血清冬氨酸氨基转移酶（aspartate aminotransferase，AST）、肌酸磷酸激酶和乳酸脱氢酶等心肌酶的升高程度[34]，对缺血心肌进行多方面保护，具有改善心肌代谢、清除氧自由基及抗脂质过氧化的综合作用。
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3.1.3 保护脑血管系统 益心酮不仅对心血管疾病的疗效显著，对脑血管同样有保护作用。益心酮软胶囊通过改善患者体内凝血状态，有效减轻急性脑梗死患者神经功能缺损[35]。益心酮注射液可显著降低脑水肿，改善神经行为，减轻脑出血后神经细胞损伤，并可升高血浆及脑组织匀浆中超氧化物歧化酶（superoxide dismutase，SOD）活性，降低血浆及脑组织中丙二醛及一氧化氮含量[36]，山楂叶总黄酮亦可通过miR-19b抑制过氧化氢诱导的大鼠肾上腺嗜铬细胞瘤PC12细胞损伤，减少细胞凋亡，并且体内外实验结果一致[37-38]。
3.2 调节血脂代谢异常
血脂异常主要包括总胆固醇、三酰甘油和LDL-C升高、HDL-C降低等。血脂代谢异常会导致多种疾病的发生，如糖尿病肾脏疾病（diabetic kidney disease，DKD）、动脉粥样硬化、肝炎、高脂血症等。其可能的治疗途径及致病机制见图3（加粗表示潜在的调血脂机制）。临床数据显示，高蛋白血症患者口服山楂精降脂片可显著改善总胆固醇、三酰甘油、HDL-C水平，且未见不良反应[39]。在联合用药方面，山楂精降脂片联合绞股蓝总苷片对高效抗逆转录病毒治疗后出现的血脂异常抑制作用显著高于阿托伐他汀钙片[40]。苏齐鉴等[41]通过临床试验表明，山楂精降脂片配伍小剂量辛伐他丁可增强其治疗高脂血症的疗效，且未出现不良反应。
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山楂叶黄酮类化合物可改善DKD模型大鼠的一般状况和体质量，并降低尿素氮、肌酐、三酰甘油和丙二醛水平；提高一氧化氮和SOD水平[42]。益心酮片[43]能显著降低亚急性酒精性肝损伤大鼠血清丙氨酸氨基转移酶、AST活性，提高肝组织SOD、谷胱甘肽、谷胱甘肽过氧化物酶活性，降低肝组织丙二醛含量，减轻酒精引起的肝组织病理损伤，通过上调肝细胞B淋巴细胞瘤-2（B-cell lymphoma-2，Bcl-2）表达、下调Bcl-2相关X蛋白表达，从而抑制肝细胞凋亡起到保肝作用[44]。
3.3 抑制妇科炎症
3.3.1 单独给药 妇科炎症指女性生殖器官炎症，是女性的常见疾病，女性的生殖器官通常在受到各种致病菌侵袭感染后发生不同的急性和慢性炎症。红核妇洁洗液、舒康凝胶剂能通过多靶点多通路抑制病原菌入侵和繁殖，并调节机体的免疫功能，减少氧化应激和抑制炎症反应，发挥抗感染的作用。临床研究表明，红核妇洁洗液可显著改善细菌性阴道病患者阴道干涩、失眠多梦、头晕目眩，“气味臭秽”单项症状[45]；治疗轻中度需氧菌性阴道炎（aerobic vaginitis，AV）或背景菌落为小杆菌样菌AV患者具有较好疗效，可显著改善阴道微生态环境[46]。
红核妇洁洗液具有体外抑制、消除白念珠菌生物膜能力，对浅部真菌有抑菌和杀菌作用。研究报道其可抑制白念珠菌菌丝生成，减少胞外基质堆积，抑制、消除生物膜，并提高细胞内活性氧水平[47]。红核妇洁洗液可有效促进妊娠期霉菌性阴道炎患者阴道菌群环境的改善，减轻机体炎症反应[48]；并能够显著提高局部组织中溶菌酶含量，改善疮疡的症状及病理变化；抑制金黄色葡萄球菌和大肠埃希氏菌的感染，对兔细菌性阴道炎疗效显著[49]。网络药理学研究表明，红核妇洁洗液中齐墩果酸、对羟基苯甲酸、没食子酸、原儿茶酸、延胡索酸等通过多靶点、多通路调节机体免疫功能，减轻炎症反应，改善氧化应激和缺氧反应，其潜在通路主要涉及脂多糖介导的信号通路及肿瘤坏死因子、Toll样受体和核因子-κB等信号通路[50-52]。
3.3.2 联合用药 在联合用药方面，红核妇洁洗液联合康妇炎胶囊可显著降低霉菌性阴道炎患者血清白细胞介素-2（interleukin-2，IL-2）、IL-8、IL-13水平，提高分泌型免疫球蛋白A（secretory immunoglobulin A，SIgA）、IgG、IgM水平，降低不良反应发生和复发[53]；联用保妇康栓[54-55]使外阴瘙痒消失时间、阴道黏膜充血消失时间、白带恢复正常时间均缩短，阴道分泌物中IL-6、IL-4水平显著降低，且对孕妇及胎儿无不良影响[56]。舒康凝胶剂可增强云南白药对子宫颈环形电切术术后出血及创面修复的疗效，减少创面出血量，缩短持续时间，加快渗液吸收，促进痂皮脱落[57]。舒康凝胶剂联合雌二醇凝胶可改善萎缩性阴道炎患者血清雌激素水平，对促卵泡生成素水平及子宫内膜无明显影响[58]，与甲硝唑联合用药能有效减轻老年性阴道炎症状[59]，并有望成为雌激素禁忌患者的替代治疗药物。
3.4 其他作用
红核妇洁洗液对病理及产后会阴伤口护理有很好的临床疗效。临床研究结果显示[60]，使用红核妇洁洗液对会阴进行护理，发生伤口愈合不良的病例更少，切口愈合情况较高，恢复后菌群失调率较低[61]，肠线不吸收情况发生率低，患者满意度较高[62]。动物实验表明，该洗液对孕鼠的生殖能力、胚胎形成和胎仔外观、骨骼及内脏生长发育无影响[63]。舒康贴膏对软组织损害性疼痛疗效显著优于麝香虎骨止痛膏，并且对急性损伤疗效更佳[64]，亦有临床研究指出舒康贴膏对婴幼儿秋季腹泻疗效显著[65]。
4 山楂相关上市药品质量标准与研究
4.1 质量标准
源于山楂的中药制剂质量标准，主要包括性状、鉴别、检查、含量测定等。山楂精降脂片配方成分为山楂提取物，主要含有黄酮、熊果酸等，其中无水槲皮素作为定量指标，纳入《卫生部药品标准中药成方制剂（第9册）》。以山楂叶为原料制备的药物包括复心片、心安胶囊、益心酮等，其中益心酮片及益心酮分散片纳入《中国药典》2020年版，其指标成分为牡荆素葡萄糖苷和牡荆素鼠李糖苷。复心片则以山楂叶干浸膏为指标成分对其进行质量评价，盐酸-镁粉还原反应和荧光指示剂法作为鉴别方法。心安胶囊主要活性成分无水芦丁作为其质量评判指标成分 [《卫生部药品标准中药成方制剂（第3册）》]。舒康贴膏与舒康凝胶剂的指标成分含酸量为醋酸，含酚量以愈创木酚计算，其中舒康贴膏收载于《中国药典》2020年版。红核妇洁洗液质量标准（WS3-056(Z-010)-2001(Z)-2021）中指纹图谱项下明确了13个共有峰，8个化学成分，并以愈创木酚作为含量测定指标成分。
4.2 质量研究
为提升山楂精降脂片的制备工艺，提高产品质量评价标准，有研究者通过正交试验得出用2倍量70%乙醇回流提取3次，每次2 h，得到山楂提取物收率为5.00%、总黄酮含量10.00%、熊果酸含量6.35%[66]。在指标成分评价方面，林轶男等[67]采用高效液相色谱技术（high performance liquid chromatography，HPLC）成功建立齐墩果酸和熊果酸含量测定方法，对山楂精降脂片的质量控制具有参考意义。
王守愚等[68]、英锡相等[69]和张志成[70]采用HPLC建立了心安胶囊中金丝桃苷、牡荆素、槲皮素的含量测定方法。王领弟等[71]利用主成分分析（principal component analysis，PCA）和聚类分析（cluster analysis，CA）构建心安胶囊化学模式识别方法，并建立指纹图谱共有模式。李艳荣等[72]结合CA、PCA和偏最小二乘法判别分析（partial least squares discrimination analysis，PLS-DA）对心安胶囊进行综合评价，更全面分析了心安胶囊的成分信息。
赵彩云等[73]采用HPLC构建益心酮片的含量测定方法，增加芦丁、金丝桃苷作为质控成分并提升原有质控成分检测限。董志华等[74]建立了益心酮软胶囊中牡荆素鼠李糖苷的检测方法；朱磊等[75]则开展了注射用益心酮中金丝桃苷的定量方法研究。这些研究对建立益心酮制剂的质量评价体系提供了较好的研究基础。
以山楂核为原料开发的药物——红核妇洁洗液及舒康凝胶剂，其成分主要为三萜类、木脂素类等。秦荣新等[76]通过HPLC技术构建活性成分熊果酸的含量测定方法，为舒康凝胶剂质量标准提升奠定基础。饶鸿宇等[77]采用气相色谱-质谱联用技术对鉴定了红核妇洁洗液中92个化合物，阐明了该药品的物质基础。温娜等[78]采用气相色谱-氢火焰离子化检测技术对15批红核妇洁洗液进行分析，得到9个共有指纹峰；林林等[79]对指纹图谱进行优化，将上述指纹峰进行定量处理，构建特征性强、重复性好的GC指纹图谱。上述研究可为山楂核相关制剂的开发与评价提供有价值的参考。
5 结语与展望
山楂作为我国特有的药食兼用树种，其药用价值十分丰富。基于植物山楂不同药用部位的潜在应用价值，需进行系统深入研究，实现山楂植株的综合利用与开发。为加快山楂综合利用开发，建议从以下几个方面进行研究。
5.1 加强上市药物的深入研究
5.1.1 采用现代技术手段，揭示已上市药物治疗疾病的潜在机制 药物疗效和安全性与作用机制密切相关，明确其机制可提高临床用药准确率，有效控制病情并降低患者发生药物不良反应的几率。目前山楂相关上市中药制剂研究较多，其防治病种多样，临床疗效确切，但其药效成分及作用机制尚不完备，如山楂精降脂片治疗高脂血症作用机制鲜有报道；复心片、心安胶囊抗冠心病、心绞痛作用机制尚不明确；益心酮发挥活血化瘀功效成分研究还比较缺乏，尚未有文献报道其发挥化浊降脂作用的物质基础。故对山楂已上市药品尤其是山楂核、山楂叶制剂建议展开系统深入研究。建议以现有上市药物为基础，以临床疗效为导向，构建符合中医药特色的经典疾病模型病证结合模型，开展基于类器官、器官芯片等新技术与传统药理药效技术相结合的模型构建与评价研究，应用于山楂上市药物的基础研究中。
5.1.2 中医理论与现代医学理论相结合，探索已上市药物临床新应用 山楂相关药物已上市多年，临床疗效确切，但中医药防治疾病的历史悠久、理论完整、实践丰富，同时又具有鲜明的特色和优势。中药往往具有多成分、多靶点、多通路的协同调控作用，而山楂活性单体成分是中药发挥防治疾病功效的物质基础，可据此深入挖掘，开发现有药物的潜在新用途。
山楂果、山楂叶、山楂核、山楂根归肝经，在中医理论中，肝被称为“将军之官”，控制身体气血运行，调节情绪。山楂果、山楂核、山楂根亦入胃经，为“中央之官”，可控制能量代谢，调节人体气血。山楂果亦入脾经，为“后天之本”，主起运化作用，可促进营养物质的吸收。可见，山楂在上述系统疾病中具有良好的应用前景。
现代医学理论认为，山楂中的各种维生素可刺激胃肠道蠕动，促进消化液分泌，利于消化和吸收；三萜类物质具有调节血脂、降低血压的作用；花青素可发挥其抗氧化作用，进而保护心血管系统；黄酮类物质亦可减少炎症反应和氧化应激，缓解心脏病和冠心病症状；芳香酮化合物可调节神经系统，起到镇静安眠的效果[80]。提示可依据成分对现上市药品进行功效再开发研究。
5.1.3 构建山楂不同药用部位的上市药品质量评价体系 山楂用品来源多样，炮制品种类繁多，且存在地方品种混淆，各药用部位有其独特的适应证，地方标准与国家标准共存；且山楂相关上市药品的制备工艺不同，主要成分不同，使得山楂制剂质量评价与控制水平不一致，导致制剂产品质量可能存在不稳定性。同时，临床应用中山楂的消食、化瘀、调脂、消炎功效复杂，现有的评价体系尚未统一，不能体现其各项差异的质量内涵。
建议针对其不同药用部位及制备工艺，对目前上市药品逐级分类，根据山楂不同部位的特征性化学成分构建药品的特征图谱和/或指纹图谱。采用质量标志物等新理念和新技术，优选出不同临床功效的山楂不同药用部位的质量标志物（群），对特征成分进行量化，建立不同药品质控指标，构建山楂相关药物的质量评价体系。
5.1.4 采用过程分析技术，加强上市药品生产过程质量把控 中药制剂由于原料来源多样，制备工艺复杂，生产过程中各环节均对产品质量产生极大影响。控制生产过程的关键工序，是药品生产过程质量控制的有效措施。在中药制剂生产过程中，原料、中间体和工艺等关键质量属性对产品质量有着至关重要的作用。
建议针对山楂相关上市药品，开展生产过程全程工艺摸排，明确对产品质量影响的关键工艺参数与关键质量属性，构建“原料-中间体-成品”全链条的质量分析与控制体系。进一步采用现代分析技术和过程控制技术，保障生产工序的稳定与可控运行。在对山楂原料、中间体和工艺关键质量属性进行优化时，应根据山楂原料和工艺特点进行针对性的优化设计。同时结合过程分析技术对身缠工艺中关键质量属性进行实时在线监测（或检测）以利于质量的持续改进。
5.2 加强山楂原料的深入研究
5.2.1 加强山楂药用部位的深入研究 山楂的主要药用部位为果实、叶、种子，其制成的上市药物种类丰富，功能主治与适应证相对明确。现有报道山楂果在抗疲劳、增强免疫力、抗氧化及抗肿瘤等方面具有药理活性，但目前上市药品罕见类似功效；山楂根具有明显的行气散瘀、收敛止血的功效，具有良好的成药性，提示在上述方面展开深层次研究。山楂叶在《本草纲目》中记载为“消食”之品，主要用于活血化瘀、理气通脉、化浊降脂。研究显示，山楂核具有抗肿瘤、抗病毒的独特功效。
针对上述应用，明确其药效物质基础，选择合适的提取方式和制剂工艺，有针对性地进行药物开发。为深入研究特定工艺提取的活性物质群，可以采用适宜的提取分离纯化技术来获得高纯度的提取物，以便进行进一步的研究。如使用超临界CO2萃取技术来提取具有挥发性和油脂性的成分，并进行相关的物质基础和药理活性研究。此外，需要重视山楂果实鲜品和干品在成分和功效方面可能存在的差异，这也是一个需注意的研究重点。
5.2.2 深入挖掘山楂其他部位的药用价值 研究显示，山楂花中黄酮类化合物含量位居山楂植株榜首，且在抗氧化方面极具潜力，可开发植物山楂抗氧化的有效部位群。其中的低聚原花青素在各种体内研究中，发现可以对动脉粥样硬化大鼠的氧化应激产生保护作用。山楂树皮水提物对深II度烫伤皮肤愈合效果显著，并具有广谱抗菌作用。山楂根、嫩枝等部位鲜有研究，亦可对其展开整体研究。
5.3 加强山楂作为大健康产品的研究
山楂作为卫生部批准的药食两用水果，其毒性小、不良反应少、树体抗逆性强、病虫害少，在开发为大健康产品方面具有极高的潜力。研究显示，从山楂中分离出的黄酮类成分可显著提高小鼠淋巴细胞亚群CD4+/CD8+的值，调节机体免疫能力[81]。山楂叶多糖在调节肥胖幼鼠血糖、血脂水平的同时，亦可使高脂和低免疫力导致的体质量失衡恢复至接近健康大鼠水平[82]。提示其可以作为药膳材料、保健饮品等。山楂花具有的抗氧化活性，对皮肤氧化过程具有抑制作用，结合花本身自有的香气，可提取其挥发油成分，开发成化妆品及安全无公害的食品防腐剂。山楂经典的消食健胃、行气散瘀和化浊调脂功效，可直接开发为茶点、果酱等产品，辅助治疗肥胖、代谢综合征等疾病。亦可制成功能饮品用于缓解疲劳，提高免疫力。山楂核中含有的木脂素类成分具有极强的抗炎杀菌活性，可开发为果蔬灭菌剂使用。将山楂中医功效与现代应用相结合，开发山楂相关的系列大健康产品。
利益冲突 所有作者均声明不存在利益冲突
参考文献（略）
来 源：贾 彬，麦子盈，陈启文，覃思意，王乐琪，严诗楷，李莎莎，肖 雪．山楂药用价值与上市药品研究进展 [J]. 中草药, 2023, 54(20): 6878-6888.
