2022年度山东省中药行业科学技术奖三等奖获奖项目展播

   2022年度山东省中药行业科学技术奖为山东省中药协会举办的首届科学技术奖项，在未来也会作为一项每年举办的常规化奖项。

   通过评审委员会评审，拟获一等奖项目答辩和为期10个工作日的社会公示，山东省中药协会发布2022年度山东省中药行业科学技术奖获奖项目名单，对19个项目进行授奖。其中，授予“基于谱效结合的活性成分分析及生产链关键技术质量评价研究及应用”“金贝口服液的研制及其在呼吸系统疾病的应用”“替代方法新技术开发及其在监管科学中的应用”3个项目一等奖，授予“补肾和脉颗粒和现代制剂研发”“PDCA循环理论在医院中药调剂质量管理中的应用”“黄芩黄酮类成分合成代谢关键基因筛选与品质提升示范研究”“基于不同模型的中药饮片真菌毒素污染情况调查及真菌毒素与药效/药性物质相关性研究”“基于活性成分色谱辨识技术的甘草饮片质量综合评价标准的建立”“裸花紫珠颗粒抗菌抗病毒药效学及质量标准提升研究”“名优中药大品种通痹产品工艺改进和质量提高”“山东丘陵地区丹参优质高产关键技术研发与应用”“甜梦系列产品的研究开发及产业化”“中药柴胡规范化种植技术研究与示范”10个项目二等奖，授予“根痛平系列制剂质量安全评价及风险防控体系建立”“经方白虎汤合剂制剂工艺及质量标准研究”“木瓜质量评价体系的建立及不同产地木瓜质量差异性分析”“中药升麻蜜制和制炭规范化炮制工艺及标准建立”“中药四虫片抑制胃癌的机制研究及疗效评估”“中医经方治疗过敏性疾病的现代制剂研发”6个项目三等奖。首届科学技术奖受到各会员单位的积极响应参与，获奖项目获奖单位含盖大学、研究院所和生产、种植等多类别企业，内容涉及规范化种植技术研究、炮制工艺研究、现代制剂研发、大品种产品工艺改进、医院中药调剂质量管理、中药质量评价、机制研究及疗效评估等，基本涵盖了中医药的全产业链。

根痛平系列制剂质量安全评价及风险防控体系建立

   青岛市食品药品检验研究院联合青岛市政务服务和公共资源交易中心合作顺利完成项目“根痛平系列制剂质量安全评价及风险防控体系建立”，并取得显著成绩，荣获山东省中药行业科学技术奖三等奖。

   本课题为国家食品药品监督管理局组织立项，由青岛市食品药品检验研究院完成的2017年国家药品计划抽验项目，2018年项目获得全国药品评价性抽验中药组综合排名第二名。该成果以药品的安全性和有效性考察原料药材和制剂的质量问题为导向，结合本品处方大、含问题药材多等特点，结合按标准检验中发现的问题，围绕着药品安全性、有效性、均一性、稳定性，标准可控性、违规生产等方面开展了近20项探索性研究和评价，全面评估该品种的质量状况，排查和揭示潜在质量隐患。通过该项目的研究，建立了整套的、完善的新技术体系，对有效控制根痛平系列制剂质量有重要意义。

   项目组首次建立了根痛平制剂中非法添加酸性红73、金橙Ⅱ、偶氮玉红和808猩红等14种色素的TLC/HPLC/HPLC-MS-MS联用检测方法；首次建立了根痛平制剂中非法添加松香酸的HPLC-MS-MS联用检测方法；首次采用TLC的方法对根痛平制剂中非法添加的阵痛消炎类西药进行风险评估；首次建立了白芍、葛根、红花、桃仁、续断等5种药材中5个有效成分的HPLC-ELSD“一测多评”快速检测方法；首次建立了根痛平片（胶囊）的标准指纹图谱；首次对根痛平制剂成药及组方单味药材进行了硫磺熏蒸/农药残留量/溶剂残留/近红外建模的研究；首次建立了白芍、葛根、续断、牛膝、地黄、甘草等6味药材的显微/薄层色谱鉴别方法；首次建立了川续断皂苷Ⅵ、芍药苷、血竭素、姜黄素、乳香酸的TLC/HPLC联用检测方法。所建立的检验方法与国内外同类研究与方法相比较，整体水平达到国内领先水平。建立的根痛平片（胶囊）中“非法染色物的筛查方法” 、“松香酸的检查方法”成为根痛平片（胶囊）检验标准的补充检验方法。建立的根痛平制剂“一测多评”快速检测方法对全国中药生产企业、药房、各检测机构的检测技术具有指导作用。

   研究成果在2家中药生产企业得到应用，时间达2年以上，利用建立的方法对全国范围生产企业的根痛平制剂进行了跟踪筛查，在2017年国家评价性抽验环节连续向国家药监局发出4封风险警示函，经过药监部门开展飞行检查，发现了某些生产企业使用染色药材、使用掺伪药材、违规原粉入药生产等问题。表明该课题设计合理、技术成熟、靶向性强，具有很好的应用前景。

经方白虎汤合剂制剂工艺及质量标准研究

   白虎汤出自《伤寒论》，是治疗阳明气分热盛证的代表方，由生石膏、知母、炙甘草、粳米4味中药组成，是矿物药与植物药相结合的经典方剂。目前对白虎汤的研究主要集中在不同配伍组合对化学成分溶出的影响以及白虎汤的临床应用方面，制剂方面研究较少。本项目优选了白虎汤合剂的羧甲基壳聚糖纯化工艺，成功地将经方白虎汤制备成合剂，在纯化工艺和质量标准研究中采用多指标成分同时控制，对各种不同化学成分的影响程度作出客观评价，使得白虎汤合剂工艺优化和质量控制更为科学合理。同时建立了白虎汤合剂质量标准，并考察了加速稳定性，各检查项指标稳定。

   经典名方是我国历代医家临床经验的结晶，在长期的临床实践中广泛应用，临床疗效显著，是创制中药新药的处方来源和重要保障，开发经典名方意义重大。将经典名方开发成合适的剂型，能够解决患者的临床需求，同时还可以避免我国传统医药知识产权流失，促进我国中医药产业高质量发展。白虎汤在发热症、高热症、风湿热、脓毒症、内分泌系统疾病、糖尿病、老年痴呆症等方面有非常广泛的临床用途。中药合剂临床疗效可靠，有较为固定的制备工艺及质量控制标准，且可成批生产，患者便于服用、携带和贮存。应用前沿技术是开展经典名方药学研究的关键，本项目采用新型羧甲基壳聚糖絮凝方法对白虎汤合剂进行纯化，同时以新芒果苷、芒果苷、甘草苷和甘草酸四种成分为指标，对白虎汤合剂纯化过程中各种不同化学成分的影响程度作出客观的评价，克服了仅对某一种化学成分的含量影响进行研究，缺乏系统全面的问题。将白虎汤开发成合剂，有助于充分发挥其临床效果，以疗效满足需求，以临床价值为导向，通过构建完善的制剂质量标准体系，为白虎汤进一步的研究开发奠定基础。

木瓜质量评价体系的建立及不同产地木瓜质量差异性分析

   “木瓜质量评价体系的建立及不同产地木瓜质量差异性分析（2017-313）”是2017年度山东省中医药科技发展计划项目，2021年7月通过山东省中医药管理局验收，获结题证书，2022年12月获山东省中药行业科学技术奖三等奖。本项目已获授实用新型专利 3 项、发表期刊论文 8 篇。

   木瓜收载于国家药典标准始于《中国药典》1963年版，规定木瓜来源于蔷薇科木瓜属植物贴梗海棠Chaenomeles speciosa（Sweet）Nakai的干燥近成熟果实，《中国药典》1977年版增加了木瓜来源，规定同属植物木瓜C. sinensis(Thouin)Koehne的干燥成熟果实亦可入药，俗称光皮木瓜，《中国药典》1985年版删除了光皮木瓜的来源，之后历版药典均规定贴梗海棠的近成熟果实为木瓜药材的唯一来源。木瓜因果实干燥后表皮明显皱缩俗称皱皮木瓜，是卫生部公布的药食同源品种，被誉为“百益之果”，可舒筋活络，和胃化湿，临床多用于治疗由湿引起的各种筋病，如湿痹拘挛，转筋挛痛，腰膝关节疼痛等。

   木瓜属植物是我国重要的药用植物和观赏植物，春可观花，秋可赏果。我国是木瓜属植物的起源中心和分布中心，木瓜种植范围广，种源复杂，各产地的自然环境及采收期也存在一定差异，受到各种因素的综合影响，不同产地木瓜药材质量存在很大差异性，从而影响木瓜药用质量的稳定性，为保证临床用药的安全性、有效性，有必要采用一定的质量控制方法对木瓜药材进行质量评价，使木瓜的质量达到稳定、可控。

   本项目首先对木瓜的本草考证、化学成分及药理作用进行整理汇总。广泛收集全国不同主产地的市售木瓜饮片，采用经验鉴别、显微鉴别法对所收集到的样品进行真伪鉴定；优化2015年版《中国药典》木瓜项下薄层鉴别方法；对木瓜和光皮木瓜中药效成分进行含量测定，采用HPLC法测定熊果酸、齐墩果酸、绿原酸含量，采用氨基酸分析仪分析测定17种氨基酸含量，采用紫外分光光度计法测定多糖、鞣质含量，采用滴定法测定总有机酸含量；测定醇溶性浸出物、水分、总灰分和酸度等，采用SPSS17.0软件对测定结果进行统计分析。采用HPLC法开展指纹图谱研究，以绿原酸为参照物，建立木瓜饮片的HPLC对照指纹图谱，指认出9个共有峰，进行相似度分析和系统聚类分析，结果表明不同产地木瓜饮片图谱与对照指纹图谱间有较高的相似性，所建立的指纹图谱稳定可靠，能较全面地反映木瓜饮片中的极性成分、中等极性成分和弱极性成分的分布特征，可用于木瓜饮片的真伪鉴别、质量评价。 

   通过本项目的研究发现，中药材市场上存在以光皮木瓜冒充木瓜的现象，两者在外观性状、显微特征和药效成分熊果酸、齐墩果酸，绿原酸和总有机酸含量存在差异，临床功效不同，不可混用。本项目建立的木瓜饮片的质量标准草案和质量评价体系，为木瓜药材的质量控制与评价，提高药用质量以及资源进一步开发利用等提供了实验资料。

中药升麻蜜制和制炭规范化炮制工艺及标准建立

   升麻具有发表透疹，清热解毒，升举阳气的功效，常用的炮制方法为蜜制和制炭，是临床常用中药。在《中国药典》中仅收载了升麻的生品，蜜制品和炭品标准规范的缺失限制了升麻的临床应用，该项目以建立蜜升麻、升麻炭的炮制规范和标准为目标展开研究。

   项目对升麻的古代及现代炮制文献资料进行整理和查阅，梳理了升麻炮制的历史脉络和历版药典以及各地炮制规范的收载情况，对升麻属植物进行了化学成分和药理作用的文献进行综述；而后采用TLC以及HPLC等方法，对升麻炮制前后化学成分的变化进行对比研究；通过升麻饮片的外观性状和内部质量相结合，以传统外观质量和内在质量为指标，采用正交试验法对升麻蜜制和制炭最佳炮制工艺参数进行研究，优选了蜜升麻和升麻炭最佳炮制工艺。在上述研究的基础上制定升麻、蜜升麻和升麻炭饮片的质量标准。相关标准收载于《山东省中药饮片炮制规范》2012年版及后续版本中，由此规范了升麻炮制的工艺过程，解决了升麻饮片炮制不规范、质量不稳定的问题；质量标准的制定填补了升麻饮片缺少法定标准的空白，为企业生产带来依据。

   相关成果在山东博康中药饮片有限公司、山东百味堂中药饮片有限公司、亳州市沪谯药业有限公司等多家企业应用，取得了良好的社会效益和经济效益。

   山东中医药大学附属医院承担的《四虫片对胃癌细胞抑制作用的机制研究》、《循环肿瘤细胞在胃癌监测和四虫片疗效评估中的应用和机制研究》系山东省中医药科技发展计划与山东省重点研发计划项目。胃癌是临床常见的恶性肿瘤之一，预后相对较差，近年来其发病率及死亡率呈整体上升趋势，严重威胁人类健康。尽管系统性的多学科治疗，包括围手术期化疗、放疗以及中西医联合治疗模式已在临床中广泛应用，手术切除后患者仍有较高的复发率。探讨胃癌致病机制，有利于提升临床疗效。虫类药是祖国传统中药的重要组成部分，是中医临床治疗肿瘤的常用药物。

   中医认为肿瘤存在 “伏邪”因素，导致肿瘤复发和转移。国医大师尚德俊创制四虫片由全蝎、蜈蚣等中药组成，最初应用于周围血管疾病的治疗，其具有攻毒散结，化瘀通络的功效，其功效符合中医药治疗胃癌的治则，可以作为攻毒散结，化瘀通络法的代表药物。为了进一步评估四虫片抗胃癌的疗效，研究组进行了四虫片提取液干预胃癌细胞的部分研究，发现四虫片提取液能够抑制胃癌的增殖、迁移，促进胃癌细胞的凋亡，四虫片能抑制人胃癌细胞的增殖和迁移，诱导其凋亡，四虫片的抑制作用至少部分由细胞自噬和Akt途径介导，并进行了细胞测序工作。该研究为胃癌的治疗提供了新思路、新方法，有希望取得重要突破，具有重要的意义及研究价值。循环肿瘤细胞（CTCs）的作用与“伏邪”不谋而合，是术后复发与转移重要因素。CTCs被认为是从肿瘤原发部位和转移部位进入血液循环的各种类型的肿瘤细胞，是致肿瘤远处转移的主要原因。检测外周血中的 CTCs 方便无创、敏感度高，具有可重复检测性。本研究通过临床观察，通过检测胃癌术后患者化疗前后，不同时间点CTCs结果的变化，进一步阐明CTCs在胃癌中的应用以及评估四虫片抗胃癌的疗效。本项目，为虫类药物治疗胃癌提供了依据，也为中医攻毒散结、化瘀通络法治疗胃癌提供了研究基础。通过本研究，研究组明确了四虫片抗肿瘤的作用机制，尤其明确了抗胃癌的作用机制，进一步指导临床中医药抗胃癌的用药。围绕本项目授权发明专利1项，发表SCI文章3篇，核心期刊7篇。

中医经方治疗过敏性疾病的现代制剂研发

   “中医经方治疗过敏性疾病的现代制剂研发”项目是2017年山东省重点研发项目（第二批）入选项目（项目编号：2017CXGC1305），项目承担单位是山东康众宏医药科技开发有限公司。项目所含两品种鼻敏胶囊和咳敏胶囊分别获评2019年和2020年“山东省企业技术创新奖优秀成果二等奖”。该项目2021年通过山东省科技厅验收结题，2022年项目获评“山东省中药行业科学技术奖三等奖”。现将项目简介如下：

   一、项目背景与意义

   过敏性疾病，又称变态反应性疾病，是世界卫生组织列入的重点防治疾病之一，世界变态反应组织调查显示约有22%的人患有过敏性疾病。在国内，过敏性疾病的发病率呈上升趋势，初步统计，有三分之一的人患有过敏性疾病。过敏性疾病的治疗是亟待突破的医学难题。过敏性鼻炎、感染后咳嗽是呼吸道变态反应性疾病，易反复发作，这两种过敏性疾病发病率高，属临床常见病、多发病。对于过敏性鼻炎，西医治疗常用口服抗组胺及激素类药物，以控制发作改善症状为主，长期使用易产生副作用和耐药性，愈后复发率高，长期疗效差，并不能从根本上治疗疾病，患者面临终身治疗，并且花费巨大。对于感染后咳嗽，西医也无特异性治疗方法，主要以对症治疗为主。

   本项目研究品种组方来源于《伤寒论》经典名方，治疗过敏性鼻炎的“鼻敏胶囊”来源于“四逆汤”，治疗感染后咳嗽的“咳敏胶囊”来源于“麻黄附子甘草汤”，均已通过国家CDE评审。鼻敏胶囊、咳敏胶囊经前期临床验证，并与相应西药对照，对过敏性鼻炎、感染后咳嗽总有效率分别为 96.67%、93.45%，临床疗效均优于西药对照组。国内治疗过敏性鼻炎、感染后咳嗽的上市中成药较少，且适用证型与本项目2个中药新品种不同，目前本项目2品种均已完成Ⅱa期临床试验。

   二、项目承担单位简介

   山东康众宏医药科技开发有限公司为国家高新技术企业，山东中医药大学教学与科研基地，山东省高校中医药抗病毒协同创新中心协作单位，济南市抗病毒工程技术研究中心，济南市专利试点企业，济南市“专精特新”企业。公司拥有一支高素质医药专业研究团队，其中“济南市拔尖人才”2名，“济南市青年学术技术带头人”1名，历下区“首善之星”1名。公司团队具有丰富的新药研发经验，其中2名核心技术人员均具有30年以上的新药研发经验，多次承担国家、省、市科研项目，新药研发能力，新药注册成功率，科技成果转化力在国内属领先水平。近年来已有50余项发明专利获得授权，20余项新药及专利项目实现技术转让。2017年以来公司已获得4项临床批件。2018年药智网《2018中国医药创新高峰论坛•暨医药企业研发实力百强榜发布》，公司排名全国第6，中国人民大学中国经济改革与发展研究中心等单位联合评选发布的《中国企业创新能力百千万排行榜2018》，公司入围“2018中国企业创新能力1000强”。