2022年度山东省中药行业科学技术奖二等奖获奖项目展播（一）
2022年度山东省中药行业科学技术奖为山东省中药协会举办的首届科学技术奖项，在未来也会作为一项每年举办的常规化奖项。
通过评审委员会评审，拟获一等奖项目答辩和为期10个工作日的社会公示，山东省中药协会发布2022年度山东省中药行业科学技术奖获奖项目名单，对19个项目进行授奖。其中，授予“基于谱效结合的活性成分分析及生产链关键技术质量评价研究及应用”“金贝口服液的研制及其在呼吸系统疾病的应用”“替代方法新技术开发及其在监管科学中的应用”3个项目一等奖，授予“补肾和脉颗粒和现代制剂研发”“PDCA循环理论在医院中药调剂质量管理中的应用”“黄芩黄酮类成分合成代谢关键基因筛选与品质提升示范研究”“基于不同模型的中药饮片真菌毒素污染情况调查及真菌毒素与药效/药性物质相关性研究”“基于活性成分色谱辨识技术的甘草饮片质量综合评价标准的建立”“裸花紫珠颗粒抗菌抗病毒药效学及质量标准提升研究”“名优中药大品种通痹产品工艺改进和质量提高”“山东丘陵地区丹参优质高产关键技术研发与应用”“甜梦系列产品的研究开发及产业化”“中药柴胡规范化种植技术研究与示范”10个项目二等奖，授予“根痛平系列制剂质量安全评价及风险防控体系建立”“经方白虎汤合剂制剂工艺及质量标准研究”“木瓜质量评价体系的建立及不同产地木瓜质量差异性分析”“中药升麻蜜制和制炭规范化炮制工艺及标准建立”“中药四虫片抑制胃癌的机制研究及疗效评估”“中医经方治疗过敏性疾病的现代制剂研发”6个项目三等奖。首届科学技术奖受到各会员单位的积极响应参与，获奖项目获奖单位含盖大学、研究院所和生产、种植等多类别企业，内容涉及规范化种植技术研究、炮制工艺研究、现代制剂研发、大品种产品工艺改进、医院中药调剂质量管理、中药质量评价、机制研究及疗效评估等，基本涵盖了中医药的全产业链。
山东省中药行业科学技术奖旨在表彰在我省中药行业科技创新工作中作出突出贡献的单位，激励广大科技工作者的积极性和创造性，鼓励科研资金投入，提高山东省中药行业科学技术的整体水平，促进行业高质量发展。
“补肾和脉颗粒”和现代制剂研发
年轻高血压常见收缩压高，舒张压也高。老年高血压常见收缩压高，舒张压不高，这种高血压又称单纯收缩期高血压。老年单纯收缩期高血压是因为主动脉和其他大动脉粥样硬化、动脉壁的弹性和伸展性降低、对抗血液冲击能力减弱及外周脉搏波反射时间提前等有关，表现为收缩期血压高，舒张压正常，脉压差增大。
原山东省中医药大学附属医院杨传华院长在临床使用中总结了一个经验方补肾和脉方，可以治疗老年单纯收缩期高血压，其具有缩小压差的作用，降低收缩压的同时对舒张压几乎没有影响，同时还有改善老年高血压患者微量蛋白尿的问题，并申请了医院制剂补肾和脉颗粒。为了服务于更多的老年高血压患者，与瑞阳制药有限公司胡清文博士团队共同合作开发了这个新药。
为了探究老年高血压这个医学问题，胡清文博士团队分析了老年高血压大鼠、老年大鼠、年轻高血压大鼠、年轻大鼠的区别。发现在老年高血压大鼠上，其NO分泌量明显减少，在其他三组动物上没有发现这个现象。根据实验发现胡博士团队提出了老年高血压的NO/内皮素相关信号通路的假设。然后运用转录组、代谢组、蛋白组及基因敲除等技术，对NO/内皮素相关信号通路进行研究，最终证实了这一假设。虽然中药是多成分多靶点的作用机制，NO/内皮素相关信号通路可能是老年单纯收缩性高血压患者的其中一个信号通路，但这个发现已经足以支持这个药物的开发。
课题组采用相关模型实验结果，对补肾和脉方进行了调整，筛选了制备工艺。老年高血压大鼠药效实验结果表明，补肾和脉颗粒使其NO分泌量恢复到了正常水平，显著改善高血压大鼠的肾脏滤过功能。
整个研发思路围绕团队“来源于临床回到临床”“解决临床上尚未被满足的临床需求问题”的两个开发理念。实验取得了成功，获得了临床批件。目前正在开展二期临床研究。课题组在开展临床试验时将NO和内皮素分泌量及其比值列入了入排及疗效标准，这在国内外属于首创。补肾和脉颗粒的临床开展有望获得高质量的临床数据，实现中药复方的精准治疗。
在本项目的研发过程中，课题组还获得了山东省2018年重点研发计划（重大科技创新工程）200万的资金支持，目前已通过了山东省重大科技创新工程项目综合绩效评价，综合绩效评价成绩为“优秀”。
除此之外，本项目已申报国家发明专利3项，获得省级奖励2项。正在准备申报省科技进步奖。
PDCA循环理论在医院中药调剂质量管理中的应用
本项目通过理论研究和对中药调剂的现状调查，将PDCA循环理论运用于中药调剂质量管理中，选取三甲医院门诊中药房进行实证研究。中药调剂质量关系到患者用药安全和临床疗效，是一项专业性强、技术性高的工作。调剂质量的高低不仅取决于调剂人员的素质，更依赖于管理的水平，目前调剂质量管理多以传统经验为主，亟需运用PDCA循环理论等科学的理论完善管理方法，提升患者的满意度。本项目对中药调剂的审核、调剂、复核三个重要环节，运用PDCA盾环理论进行管理，针对现状、查找不足、制定了整改计划和优化方案，使其呈现动态性，一个循环结束后，将其中未解决的问题和新出现的问题及解决方式带入下个循环管理中，从而达到持续性改进的目的。PDCA循环管理实施后，通过建立健全规章制度，定期进行质量和目标完成情况检查，对比分析实施前后中药调剂质量的效果，总结形成中药调剂标准操作规程，促进医院中药调剂工作由原来的经验管理向科学管理发展，提高了中药调剂质量，减少医患矛盾，保证患者用药安全有效。
本项目将PDCA循环法应用于中药调剂管理中，及时发现并采取相关有效措施解决药品管理存在的问题，提高药学人员的责任意识，提升药房管理质量，形成全面完善管理流程，最终形成标准的体系。本研究形成省级质控标准一项，制定中华中医药学会相关团体标准两项，并通过会议、培训班等在全省宣传贯彻，有利于提高医院中药调剂质量，提升中药调剂科学化、规范化、制度化水平，保障患者用药安全，对于全省中医院中药调剂规范化管理具有重要意义。
黄芩黄酮类成分合成代谢关键基因筛选与品质提升示范研究
本项目围绕黄芩黄酮类成分合成代谢关键基因筛选、黄芩耐旱抗逆等栽培种植技术和品质提升关键问题，通过研究干旱及盐胁迫对黄芩生理生长、黄酮类成分合成代谢及转录调控因子的影响，筛选黄芩适宜生长的土壤水分条件，分析环境因子对黄芩生长和黄酮类成分的影响，筛选与黄芩黄酮类成分变化相关的基因，并优化了黄芩栽培种植技术，为黄芩药材品质提升、抗性品种选育及栽培技术优化提供科学依据。
采用智能光照培养箱培育黄芩幼苗和温室盆栽培育黄芩植株的方式，开展黄芩干旱及盐胁迫实验，研究其生理生长状况；采用酶联免疫分析法对黄芩幼苗和植株根及茎叶中PAL、C4H、4CL、CHS、FNS黄酮合成关键酶进行定性定量，并分析酶活性变化规律；采用UHPLC-QTOF-MS技术对黄芩根部位的化学成分进行分析，运用主成分分析（PCA）、正交偏最小二乘法-判别分析（OPLS-DA）等统计学方法对代谢组数据进行分析，采用Illumina Novaseq测序平台对不同干旱及盐胁迫处理组黄芩植株根进行高通量转录组测序，通过生物信息学技术分析，筛选出影响黄芩黄酮类成分合成代谢相关的差异基因。研究表明黄芩抗旱能力较强，但耐盐能力较弱。适度干旱胁迫能提高黄芩黄酮合成酶活性，促进黄酮类成分合成积累。PAL、4CL、CYP73A、SAUR、SNRK2等相关酶基因显著影响黄芩黄酮类成分的变化；C2H2、bZIP转录因子在黄芩干旱及盐胁迫逆境响应中发挥关键调控作用，为黄芩药材品质提升和抗旱耐盐品种选育提供依据。
在研究基础上进一步开展黄芩种植技术示范推广，通过优化黄芩生产栽培条件，提高黄芩直播育苗成活率，提高黄芩药材质量与产量。并在黄芩种植基地推广应用，累计推广1500余亩，提高了药农经济收益，受到当地药农的普遍欢迎。通过改良黄芩种植技术，合理控制黄芩生长区域土壤含水量，并探索应用生态种植技术，节水灌溉，节约成本，提高了黄芩药材品质，生态效益显著。通过黄芩药材品质提升示范研究，对提升黄芩药材生产技术水平和药材品质，保障生态环境安全，促进道地药材产业高质量发展具有十分重要的意义。
基于不同模型的中药饮片真菌毒素污染情况调查及真菌毒素与药效/药性物质相关性研究
真菌毒素是由曲霉属、青霉属、镰刀菌属等多种真菌产生的有毒次生代谢产物，主要包括黄曲霉毒素(AFs)、赭曲霉毒素A(OTA)、伏马毒素(FB)、玉米赤霉烯酮(ZEN)、脱氧雪腐镰刀菌烯醇(DON)和T-2等。现有研究表明，多种真菌毒素的共污染会产生毒素协同作用，各真菌毒素累加毒性远远超过每种毒素的负面影响之和。中药的物质多样性一直是其发挥药效作用的基础与优势，然而，这也是成为中药易于真菌生长的主要原因；加之采收方式、贮存条件和周期等原因，近年来中药饮片真菌毒素污染情况不容乐观，严重影响了中药安全的与疗效。此外，以六神曲、半夏曲、红曲米等为代表的发酵类药材是临床常用中药品种。传统的中药发酵炮制过程，大多是利用天然的细菌、霉菌等菌种发酵，存在生产工艺规范化纯度低、菌种不纯、菌种未知等缺点，同时也存在真菌毒素污染的风险，从而限制了发酵类中药的临床应用与现代化研究。
基于<山东省药品监督管理局2018、2022年度重点饮片监督工作项目>、《山东省中药材标准》和《山东省中药饮片炮制规范》（2022年版）标准修制订研究课题，本研究以植物、动物、发酵炮制三类中药饮片为研究对象，以远志、薏苡仁为植物类模型，以土鳖虫为动物类模型，以六神曲、淡豆豉、半夏曲、红曲米、胆南星、建曲为发酵类中药模型，开展真菌毒素高通量检测关键技术研究，考察三类9种中药饮片模型中黄曲霉毒素、脱氧雪腐镰刀菌烯醇、玉米赤霉烯酮、赭曲霉素、T-2毒素、伏马毒素等六类共计10种真菌毒素污染水平与分布情况，以及真菌毒素在同品种内和品种间的潜在相关性。同时，对真菌毒素与药效、药性物质相关性开展深入研究；并对不同发酵条件与工艺制备过程的发酵类中药发酵菌种进行鉴定，对六神曲生产工艺进行优化与验证。本研究内容为保障中药临床用药安全、降低真菌毒素风险提供高速有效的方法与手段，为中药安全性、稳定性和现代化研究提供技术支撑。
基于此研究成果，团队目前发表sci文章一篇（IF=3.1），中文（科技）核心文章3篇，授权实用新型专利4项，申请发明专利2项、实用新型专利2项；部分研究成果获菏泽市科技进步奖一项，山东省药学会科学技术奖一项，菏泽市优秀青年创新成果奖一项，本项课题涉及工作连续多年收到山东省药监局通报表扬。
此项研究成果发现了土鳖虫中黄曲霉毒素、薏苡仁中玉米赤霉烯酮存在安全风险；参考此研究数据，《中国药典》2020年版修订了土鳖虫和薏苡仁的国家药品质量标准，分别增加土鳖虫中黄曲霉毒素、薏苡仁中玉米赤霉烯酮检验项目并制定限度，为中药饮片的安全性提供了有力的检测手段与技术保障。本研究成果中六神曲、红曲米相关内容目前已纳入《山东省中药材标准》、《山东省中药饮片炮制规范》（2022年版）等法定标准修订内容，提高了发酵类中药的质量标准，确保了该类中药质量的稳定性与安全性；同时可促进发酵类中药生产过程的标准化和现代化研究，为中药传承发展提供了数据基础与技术支持。
基于活性成分色谱辨识技术的甘草饮片质量综合评价标准的建立
目前，中国药典、全国中药炮制规范和地方饮片炮制规范构成了饮片的三级质量评价体系，但由于多数中药药效物质基础不明确，现有的质控指标往往与质量、药效并不正相关或并不相关。甘草为临床应用最广的传统中药之一，传统的甘草饮片质量评价以“切面色黄、皮红棕色、豆腥气浓、甜味强”者为优，但饮片质量评级与药典中指标成分甘草酸和甘草苷含量相关性并不强，因此现有标准无法真实客观的反映饮片质量。针对该问题，该项目从甘草抗氧化活性为出发点，以建立甘草效应指纹图谱为目标开展了系列研究。
研究首先通过DPPH清除率法和斑马鱼模型抗氧化活性评价方法对甘草和炙甘草提取物抗氧化活性进行了评价，明确了甘草和炙甘草饮片的抗氧化活性，然后通过在线抗氧化检测技术对甘草活性成分进行辨识，建立了甘草（炙甘草）饮片抗氧化效应特征图谱，该图谱可以实现成分-药效同步检测，直观的对甘草抗氧化活性做出评价，不仅大大节省了时间，建立的效应图谱融成分定性解析鉴别及生物活性于一体，解决了长期以来饮片质量评价指标单一，以及与药效相关性小的问题。
研究进一步明确了甘草饮片抗氧化效应成分组成和抗氧化效应主要有效部位，并首次对炙甘草抗氧化作用机制进行了研究，提示炙甘草提取物通过调节Nrf2通路中相关的Nrf2、HO1、NQO1、GCLC的基因表达量发挥抗氧化活性。研究具有一定实际意义和应用价值，可为进一步开发利用提供科学依据。
研究还首次将植物代谢组学手段和GC-IMS技术用于分析生炙甘草成分差异，筛选出的差异化合物可作为区分生炙甘草的炮制标记物，蜜炙甘草特有成分可作为指标成分用于蜜炙饮片的专属性质量评价，解决了目前蜜炙甘草饮片缺乏专属性质量评价方法的难题，并在多个饮片生产企业进行推广。
