山东省医疗机构中药制剂质量标准现状及标准提高问题分析

摘要

目的 规范山东省医疗机构中药制剂质量标准，保障医疗机构中药制剂的安全、有效和质量可控。方法 基于山东省医疗机构中药制剂质量标准现状，通过对《山东省医疗机构制剂规范》(第一版第一册)和标准提高品种的整理和归纳，总结医疗机构中药制剂质量标准存在的问题。结果 《山东省医疗机构制剂规范》(第一版第一册)收载的780个品种的质量标准项目设置相对简单，质量控制指标单一，对比标准提高任务中310个品种提高前后质量标准发现，标准整体控制大幅提高，在今后的工作中，应加强质量标准的安全性、完整性和适用性，提高制剂质量，保障人民临床用药安全、有效。结论 《山东省医疗机构制剂规范》作为山东省医疗机构制剂的法定标准，颁布实施后山东省的医疗机构制剂标准水平将得到大幅提高。

    《山东省医疗机构制剂规范》(第一版)于2011年12月出版第一册(收载中药制剂)、第二册(收载化药制剂),其中第一册[5]收载中药制剂780个品种，包括胶囊剂、丸剂、合剂、颗粒剂、散剂、片剂、鼻用制剂、软膏剂、喷雾剂、糖浆剂、搽剂、酊剂、滴耳剂、栓剂、膏药、茶剂、油剂、熏剂、醑剂、含漱剂、中药灌肠剂、中药滴耳剂等剂型，其中油剂、熏剂、醑剂、含漱剂、中药灌肠剂为非《中国药典》收载剂型，在第一册附录中收载了特殊剂型的制剂通则，第一册中各种剂型比例分布情况见图1。检验方法包括显微鉴别法、理化鉴别法、薄层色谱鉴别法、高效液相色谱法、滴定法、紫外-可见分光光度法、滴定法、薄层扫描法等。第一册收载的780个品种处方中药味组成药味数与制剂品种数量情况见图2,其中收载的大处方制剂(药味大于10味)有373个，占中药制剂总品种数的47.8%。这些大处方制剂的质量标准中，仅有1～2个薄层色谱鉴别或不含鉴别的品种有288个(一般标准中要求对1/3的药味进行控制),约占大处方制剂的77.2%。《山东省医疗机构制剂规范》(第一版 第一册)中有正丁醇提取物或浸出物的品种有69个，占总品种数量的8.8%;有含量测定的品种仅19个，占总品种数的2.4%。与2020年版《中国药典》(一部)[6]的中成药质量标准相比，医疗机构中药制剂质量标准项目设置相对简单，质量控制指标单一，有效性评价不足，安全性控制有待提高[2]。

医疗机构制剂的监督管理措施长期以来一直弱于药品，在这种背景下，国家已经对医疗机构制剂的注册、配制、调剂等方面进行了规范和整顿，但由于各种原因，相关规定的效力不足，造成了医疗机构制剂质量标准处于落后状况。同时，医疗机构的研发处于中等偏下水平，质量标准制修订能力弱，不能主动提高质量控制水平，持续改进优化产品结构。鉴于此，山东省药品监督管理局下达了医疗机构中药制剂标准提高总体任务，开展标准提高工作，增强质量标准的先进性、科学性、规范性，提升山东省医疗机构制剂质量，确保公众用药安全有效。为了确保标准提高工作顺利进行，山东省食品药品检验研究院起草了《山东省医疗机构中药制剂标准提高指导原则和技术要求》《审稿意见单》《补充资料通知》等文件。各医疗机构负责具体品种的起草工作，完成后由所在地市药品检验机构进行复核，各地市药品检验机构应充分发挥药品标准熟悉、业务能力精湛、技术力量雄厚的优势[7],做好质量标准复核工作。复核完成后由山东省食品药品检验研究院组织专家评审，充分发挥专业优势，从处方、制法、鉴别、检查、含量测定等方面对制剂进行综合评审，规范医疗机构中药制剂质量标准。

2 山东省医疗机构中药制剂标准提高任务概况

山东省医疗机构中药制剂标准提高任务共计1 352个品种，包括全省16个地市(各地市标准提高任务分布及完成情况见图3),138家医疗机构(各地市医疗机构数量分布情况见图4),标准提高任务中制剂品种最多的前五个地市是济南、潍坊、泰安、青岛、淄博，共占任务总量的80.7%,其中济南占43.0%。全省标准提高工作已完成73%,其中4个地市已全部完成，5个地市完成80%以上。标准提高工作正在逐步进行中，但是医疗机构中药制剂各地市地域分布不均衡，各医疗机构承担品种数量差异大，承担品种数量最多的山东国济医院(119个)。

3.1 名称

部分原标准中药制剂名称不符合《中国药品通用名称命名原则》,如：与原国家食品药品监督管理局数据库已有药品同名(处方不同),如补肾益脑丸、骨刺胶囊、益肝解毒丸、丹栀消炎丸、复方丹参口服液等；名称中含有夸大疗效字词的如“二龙接骨灵” “强力感冒颗粒”“强力败毒止痛胶囊” “坤宝丸”,已根据命名要求更名为“二龙接骨胶囊”“感冒颗粒”“败毒止痛胶囊”“鹿杞养血丸”。医疗机构中药制剂中同名和采用了夸大、自诩、不切实际的名称均应予以修订。

3.2 处方

3.2.1 药味名称不规范

有部分品种炮制方法与药典收载的饮片炮制方法一致，但名称表述不规范，如山楂(炒)应为炒山楂、麦芽(炒)应为炒麦芽等；还有部分品种未明确炮制用辅料，如白术(炒),未明确炮制用的辅料；有多种炮制规格的药味，未明确实际生产中所用的规格，如半夏、附子等；还有品种未使用法定标准规定的名称，如仙灵脾应为威灵仙、皂刺应为皂角刺、云苓应为茯苓、乌蛇应为乌梢蛇等；当处方中的药味为多种植物来源、而处方中只使用其中某一种时，药味名称应采用法定名称，如萆薢应明确使用的是 “粉萆薢”还是“绵萆薢”。医疗机构应对中药制剂处方名称不规范的药味进行规范。

3.2.2 处方中含无法定标准的药味

根据《药品管理法》规定，必须使用具有法定标准的中药材进行投料。目前的法定标准为《中国药典》、各省出版的地方药材标准(如《山东省中药材标准》)和炮制规范(如《山东省中药饮片炮制规范》)。在310个品种中，有16个处方使用了无法定标准的中药材，如十四味太乙膏(鲜槐枝、鲜柳枝)、丹凤接骨丸(凤壳粉)、双甲通胶囊(猪蹄甲)、逍遥止渴胶囊(粳米)等。由于这些药材没有法定标准，目前这些药材的质量控制尚处于空白状态。

3.2.3 除经批准使用麝香的品种外，均应在处方中写明“人工麝香”;

除国家规定用天然牛黄或体外培育牛黄的品种外，均应写明“人工牛黄”,处方中的含有这两味药材的制剂，其名称均应予以明确。

3.3 鉴别

中药制剂的鉴别是通过合适的分析方法来确定中药制剂中原料的组成及其所含化学成分的类型，以此来判断该制剂的真伪。只有在鉴别项合格的情况下，再进行检查和含量测定等才有意义[8]。因此医疗机构中药制剂的鉴别是此次标准提高工作中的重点，下面对310个品种提高前后标准中鉴别数量进行了对比(详见图5)。在310个品种中，药味大于10的大处方制剂有208个，占67.1%,其中含1～2个鉴别或没有鉴别的品种有197个，占大处方制剂数量的94.7%,鉴别药味少，部分品种只有简单的化学鉴别，专属性差，不能保证制剂处方组成的真实、完整和有效性。标准提高后，鉴别药味数占整个处方药味比重30%以上的制剂有211个，占总数量的70.3%。对细粉入药的丸剂、散剂、胶囊剂等品种中仍具有显微特征的药味，增加了显微鉴别。理化鉴别在标准中使用的频率降低，含有2～8个薄层色谱鉴别的品种占大处方制剂总量的95.2%,部分薄层色谱鉴别同时使用对照药材和对照品，增强了专属性，还有11个品种采用了液相色谱进行鉴别。

3.4 检查

中药制剂的检查一般包括制剂通则检查、杂质检查、安全性检查和有效性检查。在310个原标准中检查项除了制剂通则检查项目外，含有制川乌、制草乌、马钱子等毒性药材的制剂品种有19个，这些医疗机构中药制剂没有对这些药材的毒性成分进行限量控制。标准提高后，有9个品种采用薄层色谱法对毒性成分进行了限量检查，提高了临床使用的安全性。随着土壤污染、水质污染、加工不当、农药化肥的过度使用日益严重，重金属、黄曲霉毒素、二氧化硫、农药残留量等外源性有害物质检查易超出限度，但是受医疗机构检测条件的限制，无法对这些项目进行检验。另外对一些含有易掺杂使假药材的中药制剂，没有增加有针对性的检查项，如阿胶、金银花、大黄、血竭、红花等。目前国家补充检验方法主要是针对中成药或保健食品，没有针对医疗机构制剂的补充检验方法，因此应结合医疗机构中药制剂的临床特点，参考安神类、抗风湿类、降糖类、补肾壮阳类、止咳平喘类、降压类中成药非法添加的补充检验方法，建立适用于医疗机构中药制剂的补充检验方法。

3.5 浸出物和含量测定

中药制剂含量测定是评价其质量优劣的重要手段，应对处方中君药、贵重药、毒性药等主要药味的含量进行定量分析。在310个原标准中，建立了含量测定项的品种有6个，有正丁醇提取物或浸出物测定的品种有18个，仅占总量的7.3%。标准提高后建立含量测定项的品种有165个，其中既有含量测定也有正丁醇提取物或浸出物的有7个品种，有正丁醇提取物或浸出物的有19个，占总量的59.4%,含量测定方法涉及了高效液相色谱法、气相色谱法、紫外-可见分光光度法等多种含量测定方法，大大加强了医疗机构中药制剂的质量控制。

3.6 其他问题

3.6.1 制法

部分品种原标准制法中缺少关键工艺参数(提取时间、浓缩液的相对密度);部分品种工艺中有挥发油等提取物，未注明如何加入，有的制成总量不明确，标准提高中各制剂单位进行了修订。

3.6.2 功能与主治、用法与用量、注意、规格

文章来源：药学研究. 2021,40(02)；

徐兴燕 许丽丽 于雅萌 林林 汪冰 刘传民 林永强

山东省食品药品检验研究院中药标准创新与质量评价工程实验室

山东中医药大学 山东省药品监督管理局