2022年度山东省中药行业科学技术奖获奖项目展播（一）

2022年度山东省中药行业科学技术奖为山东省中药协会举办的首届科学技术奖项，在未来也会作为一项每年举办的常规化奖项。

通过评审委员会评审，拟获一等奖项目答辩和为期10个工作日的社会公示，山东省中药协会发布2022年度山东省中药行业科学技术奖获奖项目名单，对19个项目进行授奖。其中，授予“基于谱效结合的活性成分分析及生产链关键技术质量评价研究及应用”“金贝口服液的研制及其在呼吸系统疾病的应用”“替代方法新技术开发及其在监管科学中的应用”3个项目一等奖，授予“补肾和脉颗粒和现代制剂研发”“PDCA循环理论在医院中药调剂质量管理中的应用”“黄芩黄酮类成分合成代谢关键基因筛选与品质提升示范研究”“基于不同模型的中药饮片真菌毒素污染情况调查及真菌毒素与药效/药性物质相关性研究”“基于活性成分色谱辨识技术的甘草饮片质量综合评价标准的建立”“裸花紫珠颗粒抗菌抗病毒药效学及质量标准提升研究”“名优中药大品种通痹产品工艺改进和质量提高”“山东丘陵地区丹参优质高产关键技术研发与应用”“甜梦系列产品的研究开发及产业化”“中药柴胡规范化种植技术研究与示范”10个项目二等奖，授予“根痛平系列制剂质量安全评价及风险防控体系建立”“经方白虎汤合剂制剂工艺及质量标准研究”“木瓜质量评价体系的建立及不同产地木瓜质量差异性分析”“中药升麻蜜制和制炭规范化炮制工艺及标准建立”“中药四虫片抑制胃癌的机制研究及疗效评估”“中医经方治疗过敏性疾病的现代制剂研发”6个项目三等奖。首届科学技术奖受到各会员单位的积极响应参与，获奖项目获奖单位含盖大学、研究院所和生产、种植等多类别企业，内容涉及规范化种植技术研究、炮制工艺研究、现代制剂研发、大品种产品工艺改进、医院中药调剂质量管理、中药质量评价、机制研究及疗效评估等，基本涵盖了中医药的全产业链。

山东省中药行业科学技术奖旨在表彰在我省中药行业科技创新工作中作出突出贡献的单位，激励广大科技工作者的积极性和创造性，鼓励科研资金投入，提高山东省中药行业科学技术的整体水平，促进行业高质量发展。

基于谱效结合的活性成分分析及生产链关键技术质量评价研究及应用

山东中医药大学药物研究院高燕团队联合山东中医药研究院、山东省肿瘤医院、山东省科学院自动化研究所和山东省红十字会备灾救护中心合作顺利完成项目“基于谱效结合的活性成分分析及生产链关键技术质量评价研究及应用”，并取得突出成就，荣获山东省中药行业科学技术奖一等奖。

该项目组由山东中医药大学药物研究院牵头成立，自2006年在中药谱-效相关质量评价领域开展研究，为中药质量评价模式开辟了一个全新的思路，先后获得山东省科技进步一等奖、二等奖各1项。该项目组主张运用谱-效相关质量评价模式的先进理念，结合先进检测技术手段和数学分析方法，以药效作用为指导进行活性成分分析，在中药生产链关键技术的质量评价及应用方面进行了探索性研究，保证产品质量与药效的密切相关，提高药物质量评价的客观化水平，对实现药物溯源检测评价体系，推动中药现代化、国际化进程具有重大意义。

该项目以中药谱-效相关质量评价技术为有效手段，对银黄制剂及原药材、中间提取物进行了定量指纹图谱研究、抑菌药效研究，明晰了抑菌药效物质基础，为谱-效相关质量评价系统的建立提供了数据支撑。对谱-效相关分析得到的黄芩抑菌主要成分进行了单体及组合物的抑菌药效学研究，验证了该谱-效相关分析方法的可靠性。建立了基于量效关系规律性和药效物质群的黄芩药材、金银花药材、黄芩提取物、金银花提取物以及银黄颗粒的抑菌谱-效相关质量评价系统，通过整合的评价系统，可以实现对药材、饮片、提取物和制剂的中药生产全产业链质量控制，保证产品质量与药效密切相关，提高质量评价的客观化、科学化水平，弥补了生产中各环节质量评价与药效评价脱节的不足。应用血清药物化学-药动学-药效学相结合的三位立体系统原理筛选白花蛇舌草总核苷中抗白血病的主要活性成分，采用谱-效相关技术筛选主要活性成分，并对其进行分离纯化和结构鉴定，明确了白花蛇舌草总核苷活性部位为抗白血病主要活性成分，为新的抗肿瘤活性成分（先导化合物）的发现奠定了基础。

目前取得了一系列创新性成果，发表论文15篇，取得计算机软件著作权1项。研究成果在2家中药生产企业得到应用，时间达2年以上，对企业的产品生产过程中的质量控制提供了有效技术支持，全面提升产品质量，经济效益和社会效益增长显著。

金贝口服液的研制及其在呼吸系统疾病的应用

  特发性肺纤维化是以弥漫性肺泡炎和肺泡结构紊乱，最终导致肺间质纤维化为特征的疾病，发病率呈总体增长趋势，早期诊断困难、病情不可逆、患者预后极差，已成为世界性难题；尘肺病是以肺组织广泛纤维化为主的全身性疾病，易引起并发症，疾病晚期可由于呼吸系统功能衰竭而死亡，我国接触粉尘的人数、新发尘肺病人数、现患尘肺病人数均居世界之首， 至2018年尘肺病占报告职业病病例总数的90%，病死亡率高达22.04%；病毒性肺炎是由上呼吸道病毒感染向下蔓延所致的肺部炎症，近年来新的变异病毒不断出现，如COVID-19、SARS、H7N9等病毒，起病较急、发热、头痛、全身酸痛、倦怠、呼吸困难等症状较突出，严重者会引起急性呼吸窘迫综合、肺部大面积纤维化等。

  特发性肺纤维化、尘肺病、病毒性肺炎等呼吸系统疾病会引起正常肺组织损坏后的异常修复，从而造成肺部疤痕性变化，即肺纤维化；肺纤维化主要临床表现为干咳、进行性加重的呼吸困难、肺功能下降、紫绀等，最终可因呼吸衰竭导致死亡；目前临床治疗手段有限，主要有药物抗纤维化治疗、激素治疗、干细胞治疗、肺移植等，除肺移植外治疗效果均不理想，患者预后较差。

  国家名老中医陶凯教授以“肺痿”论治肺纤维化，形成了益气养阴、清淤化痰的治法、治则，在多年的临床实践中形成了以益气养阴、活血化瘀、清热解毒、止咳化痰四组药组成的金贝口服液处方；十二味中药合用可益肺脾之气，养肺脾之阴，清瘀、活血、通络。2020年金贝口服液被批准为山东省医疗机构配制制剂（批准文号鲁药制字Z20200001，执行标准号：鲁ZBZ0012020）。同年被列入《山东省新型冠状病毒肺炎中医药诊疗方案（第二版）》、《山东省2020年流行性感冒中医诊疗方案》等治疗用药；2022年金贝口服液已进入《山东省医疗机构中药制剂调剂使用品种目录（2021版）》及《济南市医保支付目录》。

  金贝口服液制剂批准以来，共调剂至山东第一医科大学附属职业病医院、济南市历城区中医医院、济南市槐荫区人民医院、潍坊市第二人民医院等多家医院使用；目前已应用于约2万例间质性肺炎、哮喘、慢阻肺、病毒性肺炎等呼吸系统疾病患者，患者均反馈良好，显效率达100%，本制剂可明显改善患者临床症状、延缓肺功能下降、提升患者生活质量。尤其是特发性肺纤维化治疗药物少、价格昂贵、疗效不显著、毒副作用大，临床应用受到较大的限制。金贝口服液制剂的临床使用打破了IPF依赖进口药治疗的尴尬局面，已经有数万例患者服用该药，取得了改善生活质量、延长带病生存期的显著效果。

替代方法新技术开发及其在监管科学中的应用

随着3R原则的推广和应用，动物替代技术在全球得到了越来越多的关注。动物替代技术除了动物试验的优化外，更重要的是研究和探索体外试验技术（in vitro）以及计算机模拟评价技术（in silico）。近年来，欧美各国监管部门、OECD、ICH等国际组织先后发布了大量关于替代技术应用的法规、指导原则和试验技术。并将替代技术逐渐纳入了监管科学领域，如欧洲的化妆品动物禁令法案、ICH M7关于药物遗传毒性杂质评价的（Q）SAR技术要求等。

中药是我国传统医学和文化的瑰宝。由于中药成分复杂，采用传统的药理毒理评价技术进行风险评估和质量控制具有很多难点。将中药取成分作为化妆品原料也是我国化妆品产业发展的重要特色和内容，采用替代毒理学技术进行风险评估也是我国化妆品行业与国际接轨的潜在需求。

本项目聚焦我国药品监管科学的科学内涵和战略思维，主要针对药品安全监管的主要毒理学终点，进行替代毒理学新技术开发和应用，并基于中药成分和应用，开展高通量的药理毒理学筛选和评价，以促进降低中药不良反应发生率，助力加强发掘中药的临床应用。主要开展以下研究：（1）追踪国际前沿研究，创新或转化系列替代方法新技术，搭建技术体系平台，促进形成符合我国国情的技术规范或国家标准。（2）参考ICH M7指导原则对于药物杂质基因毒性评估的计算机辅助安全性评价（in silico）体系，创新引入基于跨读法、毒性基团再解析等的专家回顾方法，为中药复杂成分的风险评估和质量控制提供关键性技术。（3）搭建中药毒性体外评价技术研究平台，将多种技术应用于中药配方颗粒、中药注射剂大品种、中药单体成份、中药来源的化妆品原料等的毒理学评价。本项目的实施将在以下方面具有重要意义：

1.追踪国际前沿技术，服务药品监管需求

药品监管科学是一门前沿交叉学科，其核心是开发支持药品监管决策的新工具、新标准、新方法。近年来，随着3R原则的提出，采用体外试验、低等生物和非生物载体等技术方法替代传统的动物实验已成为毒性测试的重要发展方向，所以发展以替代技术为基础的中药监管科学研究将为中药现代化提供有力的技术支撑。

2.解决多项关键技术难题，推动技术创新应用

随着ICH M7指导原则的颁布，欧美等国家对于遗传毒性杂质的评价与控制有了统一要求，使用计算机评价代替Ames试验进行遗传毒性分级成为有效手段。我国作为ICH成员国，必须建立与国际接轨的杂质遗传毒性评价技术和标准。OECD也发布了大量的替代毒理学及数，亟需在我国转化和应用。由于鲎资源短缺等因素，热原、细菌内毒素检查法的替代研究也具有重要意义。

3.助力中药安全性再评价，助力中药传承创新

   由于各种中药成份复杂，常面临毒性研究资料缺失问题。加强中药质量控制和用药安全，通过安全性评价优胜劣汰，是促进中药现代化“走出去”的关键环节。建立具有高通量、快速等优势的替代毒理学技术，用于中药成分的安全性评估，具有重要的意义。国务院《“十四五”国家药品安全及促进高质量发展规划》明确提出要加强中药监管技术支撑，强化中药质量安全监管。结合中药监管急需，拓展药品监管科学研究的资源和力量，为推动中药传承创新发展和产品监管提供坚实的技术支撑。